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神外(wài)前沿
神外(wài)前沿讯，1月31日，专注于阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病转化研究(jiū)的国际同行评审期刊Alzheimer's Research & Therapy杂志（影响因子7.9，中科(kē)院1區(qū)）在(zài)线发表了来自西班牙F.Ass. MútuaTerrassa神经病学系等研究(jiū)团队关于淋巴系统清除功(gōng)能与阿尔茨海默病风险的文章。
文章中说，越来越多的证据表明 类淋巴系统（glymphatic system,GS）在(zài)阿尔茨海默病（AD）中的作用，为从疾病的早期阶段进行干预提供了新(xīn)的机会。
类淋巴系统已成为AD发病和进展的关键介质 。本研究(jiū)旨在(zài)发現(xiàn)遗忘(wàng)型轻中度(dù)认知障碍参与者的腦(nǎo)脊液中表达的蛋白质是(shì)否与静脉注射钆对比剂（GBCA）清除相关。本研究(jiū)的结果可能具有 重要(yào)的临床意义。这是(shì)第一项在(zài) 忘(wàng)型轻中度(dù)认知障碍参与者和早期AD参与者中量化GS清除效率并结合稳健的腦(nǎo)脊液蛋白质组学研究(jiū)。
本项研究(jiū)确定了与类淋巴系统健康相关的蛋白质，并涉及遗忘(wàng)型轻度(dù)认知障碍 和早期AD的免疫系统。
本项研究(jiū)进行了一项两阶段蛋白质组学研究(jiū)，通過(guò)静脉注射钆对比剂（GBCA）和连续T1 3T磁共振成像来评估遗忘(wàng)型轻度(dù)认知障碍（aMCI）患者的GS健康。在(zài)第一阶段中，研究(jiū)者在(zài)78個(gè)freesurfer分割的感兴趣腦(nǎo)區(qū)（roi）中将7K腦(nǎo)脊液（CSF）蛋白水平（通過(guò)SOMAscan估计）与GS健康相关。
研究(jiū)结果显示，共有7种不同的蛋白质与GS健康显著相关（-value < 6.4 × 10 –4 ）。NSUN6、GRAAK、OLFML3、ACTN2、RUXF、SHPS1和TIM-4的相关性较强。通路富集分析显示，与GS健康相关的蛋白主要(yào)涉及神经退行性過(guò)程、免疫和炎症。
在(zài)第二阶段，研究(jiū)者在(zài)一個(gè)新(xīn)的aMCI参与者队列中验证了这些蛋白质组学结果(有和没有腦(nǎo)脊液AD病理证据的aMCI（-）和aMCI/AD；= 22和7)和健康对照组（= 10）。
文章中说，类淋巴系统（GS）已成为AD潜在(zài)的治疗靶点。 GS是(shì)液体和溶质从腦(nǎo)血腦(nǎo)屏(píng)障清除的途径之一，其功(gōng)能被认为直接依赖于睡眠血腦(nǎo)屏(píng)障该系统由动脉、微动脉和静脉周围的血管周围间隙（PVS）组成，由星(xīng)形胶质细胞构成的血管终末足网络覆盖。位于星(xīng)形胶质细胞终末足的水通道蛋白（aquaporin， AQP） 被认为对GS功(gōng)能至关重要(yào)。蛛(zhū)网膜下腔的腦(nǎo)脊液（CSF）通過(guò)AQP-4促进的PVS进入大腦(nǎo)。然后通過(guò)动脉搏动推动腦(nǎo)脊液穿過(guò)间质。腦(nǎo)脊液-组织间液（ISF）交换后，液体通過(guò)PVS周围静脉流出腦(nǎo)。从腦(nǎo)清除间质溶质然后通 過(guò)腦(nǎo)膜和颈部淋巴管进行。因此，该系统对于从腦(nǎo)内清除可溶性淀粉样蛋白-β可能很重要(yào)。
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在(zài)AD患者中，PVSs和血腦(nǎo)屏(píng)障的改变改变了GS的功(gōng)能， 导致蛋白清除失败。神经炎症也可能是(shì)导致GS功(gōng)能障碍的原因。免疫细胞存在(zài)于大腦(nǎo)中，但外(wài)周免疫细胞也可以进入大腦(nǎo)。当内稳态被破坏时，它们会引发与AD风险和预后相关的神经炎症级联反應(yīng)。
腦(nǎo)膜血管与GS的功(gōng)能相关，是(shì)的免疫活性部位。当腦(nǎo)膜淋巴管失调时，软腦(nǎo)膜内的自身免疫反應(yīng)被激活。
在(zài)研究(jiū)者最近(jìn)的研究(jiū)中，在(zài)同一队列参与者中评估了静脉注射的GBCA的清除率。研究(jiū)者发現(xiàn)，在(zài)一组早期AD患者中，类淋巴系统功(gōng)能与睡眠、认知和腦(nǎo)脊液中核心AD生物标志物浓度(dù)的变化相关。
本项研究(jiū)结果 强烈支持免疫系统参与GS调节，而之前的研究(jiū)已经将免疫系统与GS功(gōng)能联系在(zài)一起。众所周知，适應(yīng)性和固有免疫细胞都涉及AD的病因和发病机制，并且免疫系统与GS的功(gōng)能相关。在(zài)AD中，小胶质细胞和外(wài)周免疫细胞的改变对腦(nǎo)功(gōng)能和稳态产生负面影响。有证据表明，免疫细胞在(zài)复杂的蛛(zhū)网膜下腔（subarachnoid space， SAS）中托管，这一建议得到了加强。SAS的边界具有软腦(nǎo)膜的潜在(zài)屏(píng)障特性，在(zài)健康和神经炎症期间控制免疫介质和免疫细胞进入CNS。这是(shì)第一项在(zài)人类身上进行的研究(jiū)，可能将GS健康与免疫系统调节的关键因素蛋白质联系起来。
GRAAK属于储存于免疫系统细胞毒性细胞颗粒中的丝氨酸蛋白酶蛋白家族，在(zài)CD8 T细胞中高表达。对调节促炎過(guò)程和细胞凋亡有重要(yào)作用。该蛋白的高表达与较差的GS清除效率相关，并增加AD的风险。
本研究(jiū)的结果可能具有重要(yào)的临床意义。这是(shì)第一個(gè)在(zài)aMCI和早期AD参与者中量化GS清除效率并结合强大的腦(nǎo)脊液蛋白质组学研究(jiū)的研究(jiū)。利(lì)用蛋白质组学数据建立的模型与清除相关，并显示出对aMCI的良好鉴别能力。这表明GS清除效率是(shì)判断AD风险和进展的相关生物标志物， 靶向GS可能直接影响AD风险和预后。
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