从绝境中走出来的基石药业开始劈风斩浪

来源：药渡Daily

基石(shí)药业，曾经起高(gāo)楼宴宾客，最顶級(jí)的(de)团队、最知名的(de)资本、最亮眼的(de)管线，造就(jiù)了史上最快IPO、产品最快NDA；也曾一度危楼高(gāo)耸，裁员、关厂、卖管线、转让权益，风雨摇摆。从增收减亏，再到扭亏为盈，经历过一轮世事无常的(de)基石(shí)药业，迈出了Biotech最关键的(de)一步。惊喜的(de)是，基石(shí)药业这两年来前瞻性的(de)全球化布局，已开始显现出威力。

潜在Best-in-class

2月19日，石(shí)药集团将ROR1 ADC新药SYS6005在美国、欧盟等国家的(de)开发和商业化权益License-out给Radiance Biopharma，获得首付款1500万美元(yuán)，预计将获得1.5亿美元(yuán)开发和监管里程碑金额、10.75亿美元(yuán)销售里程碑金额，以及一定比例的(de)销售分成，总交易金额高(gāo)達(dá)12.4亿美元(yuán)。

这一BD交易并未对石(shí)药集团造成较大波动，却为基石(shí)药业带来了超30%的(de)市值提升，着实令人诧异。

但如(rú)果深究起来，事出有因。

就(jiù)在刚刚过去的(de)2024年年底，默沙东首次公布了其ROR1 ADC药物Zilovertamab vedotin的(de)II期waveLINE-007研究结果。数据显示，在Zilovertamab vedotin剂量为1.75mg/kg的(de)联合治(zhì)疗组中，患者(zhě)的(de)完全缓解率（CR）達(dá)到了100%，2.0mg/kg剂量组的(de)CR为93.3%，2.25mg/kg剂量组的(de)CR为83%，治(zhì)疗结束时总体缓解率为94.4%。

这一数据立刻引爆了市场对ROR1 ADC的(de)关注。

ROR1是一种胚胎发育相关受体，在多种实体瘤（如(rú)肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）和血液肿瘤（如(rú)套细胞淋巴瘤、DLBCL）中广泛高(gāo)表達(dá)，而在正(zhèng)常组织中几乎不表達(dá)。这种肿瘤特异性表達(dá)模式使其成为ADC开发的(de)理想靶点，可有效降低对正(zhèng)常组织的(de)毒性。

ROR1 ADC通过其抗(kàng)体部分特异性结合肿瘤细胞表面的(de)ROR1受体，形成抗(kàng)体-抗(kàng)原复合物。复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞内，连接子在溶酶体中被切割，释放(fàng)细胞毒性载荷。释放(fàng)的(de)细胞毒性载荷（如(rú)MMAE或PBD）能够干扰肿瘤细胞的(de)微管蛋白聚合或DNA复制，导致肿瘤细胞凋亡。ROR1 ADC通过抑制ROR1介导的(de)信号通路(lù)（如(rú)Wnt5a/ROR1通路(lù)），进一步阻断肿瘤细胞的(de)增殖、迁移和生存信号，增强抗(kàng)肿瘤效果。

ROR1的(de)结构与功能

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来源：博康生物官网

而基石(shí)药业正(zhèng)好拥有一款ROR1 ADC。

这款代号为CS5001的(de)ROR1 ADC是基石(shí)药业从韩国生物药企LegoChem Biosciences以1000万美元(yuán)的(de)首付款、最高(gāo)3.535亿美元(yuán)的(de)里程碑付款拿下的(de)，比默沙东收购VelosBio获得Zilovertamab vedotin和勃林格殷格翰收购NBE-Therapeutics获得NBE-002都要来得早。

且从临床数据上看，CS5001也是十分出色。

同样在去年ASH大会上，基石(shí)药业展示了CS5001临床I期数据，在所有剂量水平观察(chá)到的(de)总体ORR为48.4%；在125μg/kg剂量组的(de)13例可评估患者(zhě)中，ORR更(gèng)是達(dá)到了76.9%。

霍奇金淋巴瘤适应症方面，从起效剂量DL5（50μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的(de)10例可评估患者(zhě)中，ORR達(dá)60.0%；非霍奇金淋巴瘤适应症方面，从起效剂量DL7（100μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的(de)16例可评估患者(zhě)中，ORR達(dá)56.3%；在DL8（125μg/kg）的(de)10例可评估患者(zhě)中的(de)ORR達(dá)到了70.0%。

从进度上看，CS5001仅次于默沙东的(de)Zilovertamab vedotin，位列全球第二梯队。

当然，仅靠一款还在早期阶段的(de)ADC就(jiù)能带来估值的(de)飞跃，显然不太可能。基石(shí)药业最近“凶猛”的(de)表现，还是各方面综合发展到一定阶段合力的(de)结果。从基本面看，基石(shí)药业已经进入2.0阶段。

目标是星辰大海

国内的(de)环境在集采的(de)压力和各类ME-TOO的(de)内卷下，想象力空间被极度压缩，只有“出海”才(cái)是方向。于是我们看到，即使不断碰壁，国内的(de)Biotech依然飞蛾扑火般地选择艰难的(de)国际化路(lù)线。

百济神州的(de)替雷利珠单抗(kàng)和信達(dá)生物的(de)信迪利单抗(kàng)都曾被美国FDA拒绝过，导致一时间国内众多PD-1/L1药企固步不敢上前。直到2023年10月，君实生物的(de)特瑞普利单抗(kàng)终于获准上市，成为第一个被FDA批准上市的(de)国产PD-1，适应证是晚期鼻咽癌。随后，替雷利珠单抗(kàng)也以小适应症上市。

对基石(shí)药业来说，虽然其PD-L1舒格利单抗(kàng)的(de)“出海”来得晚了一些，但一出海便是大适应症。

2024年7月，基石(shí)药业舒格利单抗(kàng)在欧盟获批，成为全球首个在欧洲上市的(de)、联合化疗一线治(zhì)疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的(de)PD-L1。基石(shí)药业也成为首家将国产PD-L1推向国际市场的(de)国内Biotech。

此后，基石(shí)药业不断进击，于2024年5月与Ewopharma達(dá)成舒格利单抗(kàng)在中东欧地区的(de)商业化战略合作，11月与Pharmalink在中东和非洲地区達(dá)成战略合作，于2025年1月与SteinCares在拉丁美洲地区達(dá)成战略合作。

此外，基石(shí)药业正(zhèng)推动西欧、东南亚及加拿大等地区的(de)国际合作洽谈，并积极推进舒格利单抗(kàng)其他适应症的(de)注册上市进程。

来源：基石(shí)药业官微

在国内，舒格利单抗(kàng)已获批五项适应症，包括联合化疗一线治(zhì)疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者(zhě)；治(zhì)疗同步或序贯放(fàng)化疗后的(de)III期非小细胞肺癌患者(zhě)；治(zhì)疗复发或难治(zhì)性结外NK/T细胞淋巴瘤患者(zhě)；联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物一线治(zhì)疗不可切除的(de)局部晚期复发或转移性食(shí)管鳞癌患者(zhě)；联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于表達(dá)PD-L1的(de)不可手术切除的(de)局部晚期或转移性胃及胃食(shí)管结合部腺癌的(de)一线治(zhì)疗。

虽然适应症数量不多，但胜在完成了高(gāo)发肿瘤治(zhì)疗的(de)“大满贯”成就(jiù)。

由于前期基石(shí)药业经营上遇到了一些挫折，在国内的(de)商业化上，其做了一个保守的(de)选择，即把已获批上市的(de)药品商业化权益外包。其中，将艾伏尼布在大中华区、新加坡的(de)独家权益回售给原研方施维雅；将舒格利单抗(kàng)在中国的(de)开发及商业化权益授权给辉瑞；将普拉替尼在中国大陆的(de)独家商业化推广权授予艾力斯，将阿伐替尼在中国大陆的(de)商业化权益授予恒瑞医药。

这是在困境中的(de)无奈之举，但基石(shí)药业努力通过积极推进普拉替尼和阿伐替尼的(de)地产化生产，有望能够降低70%左右的(de)生产成本。

根据2024年半年报显示，基石(shí)药业各项支出费用均得到改善，销售费用同比减少51.9%至0.63亿元(yuán)，研发费用也从1.87亿元(yuán)急剧缩减至0.66亿元(yuán)，仍存有现金6.79亿元(yuán)，总体盈利1600万元(yuán)。

有了正(zhèng)向现金流，才(cái)能产生继续创新的(de)勇气。

布局未来

要说2024年下半年什么赛道最火，双抗(kàng)必定当仁不让，尤其是TCE双抗(kàng)。

2024年8月，嘉和生物授出GB261（CD20xCD3双抗(kàng)）、同润生物授出CN201（CD3xCD19双抗(kàng)）；9月，岸迈生物授出EMB-06（BCMA×CD3双抗(kàng)）；10月，恩沐生物授出（CD3xCD19xCD20三抗(kàng)）；11月，维立志博授出（CD19xBCMAxCD3三抗(kàng)）、康诺亚授出CM336（BCMAxCD3）等等。

从这些License-out我们也看到，多抗(kàng)乘着双抗(kàng)的(de)热风，也开始红火起来。

基石(shí)药业敏锐地把握到了热点的(de)流动，提前做了布局。在其热门管线中，除了上文所述的(de)ROR1 ADC之外，还有一款三抗(kàng)CS2009颇受关注。

CS2009是一款靶向PD-1、CTLA-4及VEGFA的(de)三特异性抗(kàng)体分子，该产品具备差异化的(de)分子设计，结合了3个经临床验证的(de)靶点，能够重新启动接近耗竭状态的(de)肿瘤浸润T细胞，并具备与原抗(kàng)VEGFA抗(kàng)体相当的(de)VEGFA中和能力。其疾病覆盖范围广泛，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等。

目前，CS2009正(zhèng)处于IND申请准备阶段，预计于2025年初正(zhèng)式进入首次人体研究。

基石(shí)药业早期研发管线

来源：半年报

从趋势来看，在双抗(kàng)大单品出现以后，三抗(kàng)的(de)研发也开始涌现。

三抗(kàng)与单抗(kàng)、双抗(kàng)相比，有更(gèng)多的(de)特异性靶点的(de)覆盖，临床前的(de)数据显示，三抗(kàng)有优于双抗(kàng)或双抗(kàng)联合疗法的(de)潜力。截至目前，全球暂无三特异性抗(kàng)体获批上市，但包括诺华、默沙东、赛诺菲、辉瑞、BMS、艾伯维、强生等MNC均通过自研或者(zhě)合作交易的(de)方式布局多款产品；国内除基石(shí)药业外，还有包括泽璟制药、三生制药、嘉和生物、华东医药、百利药业、普米斯生物、博锐生物、惠和生物等，均有产品进入临床。

此外，基石(shí)药业还布局了多款XDC管线，除了CS5001以外，还包括EGFR/HER3靶向ADC（CS5007）、SSTR2靶向ADC（CS5005）、SSTR2靶向RDC（CS5005-R）、ITGB4靶向ADC（CS5006）、B7H3/PD-L1靶向ADC（EX012）。

结语

总体看来，基石(shí)药业在经历了困境之后，研发管线不可避免地面临断层。相较于同时期登陆资本市场的(de)Biotech，显然已经落后一截。但亡羊补牢犹未晚也，自2022年，杨建新博士勇担重任后，基石(shí)药业的(de)每一步都在向上，一靠“降本”，二靠“开源”，用两年时间成功“回血”，以全新的(de)面貌呈现在行业面前。不看其他，这就(jiù)已经是巨大的(de)胜利。有了这样坚韧的(de)品质，相信基石(shí)药业在愈加复杂的(de)创新药研发局面下，依然能够屹立不倒。后续发展如(rú)何，药渡还将持续关注。

参考资料

基石(shí)药业官网、公告、年报等

《基石(shí)药业做错了什么？》，深蓝观，2022-12-1

《隐藏的(de)头号ADC，不装了》，新康界，2024-12-13

《基石(shí)药业：“同类首创”靶向PD-1/CTLA-4/VEGFA三抗(kàng)亮相2024 SITC，首次披露研究数据！》，凯莱英药闻，2024-11-11

《业绩“狂飙”的(de)基石(shí)药业，差异化、大满贯与出海，百亿可期》，招财小黄鸭，2025-2-7